Drug Regulatory Affairs

In global vernetzten Märkten werden Verfahren zur Marktzulassung von Arzneimitteln immer komplexer. Dabei sind landesspezifische regulatorische Vorgaben und Gesetze ebenso wie wissenschaftlich-technische Anforderungen zu beachten. Ein sich rasch änderndes regulatorisches Umfeld macht die Marktzulassung in verschiedenen Ländern sowie den Erhalt des jeweiligen nationalen Zulassungsstatus zu einem hochkomplexen Projekt. Die Zusammenarbeit mit Spezialisten unterschiedlicher Fachrichtungen ist dabei unerlässlich.

Selbst Zulassungsverfahren innerhalb der Europäischen Union (EU), wo aufgrund der Besonderheit der EU als einer ‚Community based on the rule of law‘ und in Abhängigkeit des jeweiligen Arzneimittels verschiedene Verfahrensarten (zentralisiertes ‚europäisches‘ Verfahren; verschiedene nationale Verfahren mit und ohne gegenseitiger Anerkennung) zu beachten sind, stellen eine Herausforderung dar. Vor diesem Hintergrund ist die Auswahl einer optimalen Zulassungsstrategie eine besondere Herausforderung.

Phact unterstützt seine Kunden bei der Erarbeitung produktspezifischer Zulassungsstrategien für pharmazeutische und biotechnologische Produkte innerhalb der EU. Strategien für Marktzulassungen in anderen Ländern wie den USA, Kanada und Japan werden von Phact in Zusammenhang mit jeweiligen regionalen Partnern unterstützt.

‚Qualität durch Planung‘ (Quality by Design, QbD) ist ein systematischer, risikobasierter Ansatz in der Wirkstoff- und Arzneimittelentwicklung und Herstellung, der Produkt- und Prozessverständnis sowie Kenntnisse der Prozessteuerung voraussetzt (ICH Q8 (R2)).

QbD ist ein Qualitätsmanagementkonzept, das von Dr. Joseph M. Juran entwickelt wurde. Dr. Juran ging davon aus, dass sich die Qualität eines Produktes planen lässt und Qualitätsmängel auf eine fehlerhafte Planung zurückzuführen sind. Die Anwendung des QbD-Konzeptes in der pharmazeutischen Produktentwicklung wurde durch den von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eingeleiteten Paradigmenwechsel bezüglich des Qualitätsverständnisses von Arzneimitteln eingeleitet.

Anstatt – wie im ‚traditionellen‘ empirischen Ansatz üblich – Produktqualität durch umfangreiche Prüfungen (z.B. von Rohmaterialen, In-prozess-Stufen und Endprodukt) zu kontrollieren, ist das Ziel des QbD-Konzeptes, auf Basis von iterativen Risikoanalysen kritische Produkt- und Prozess-Eigenschaften sowie deren möglichen Einfluss auf Qualität und Patientensicherzeit des Arzneimittels systematisch zu ermitteln. Durch eine auf dieser Basis festgelegte risikobasierte Kontrollstrategie kann ein gleichbleibend hohes Qualitätsniveau gesichert.

Der QbD Ansatz erfordert ein umfassendes Verständnis der Zusammenhänge zwischen Materialeigenschaften und Prozessparametern sowie der systematischen Untersuchung des Einflusses etwaiger Schwankungen derselben auf die Arzneimittelqualität. Mittels statistischer Versuchsplanung (Design of Experiments, DoE) können darüber hinaus sichere Arbeitsbereiche (‚Design Space‘) etabliert werden, innerhalb derer die Produktqualität gewährleistet werden kann.

Phact unterstützt seine Kunden bei der Umsetzung von QbD Konzepten und der entsprechenden Dokumentation der Ergebnisse im Zulassungsdossier.

Die Marktzulassung eines Arzneimittels wird auf Basis der Dokumentation zu Qualität, Sicherheit und Unbedenklichkeit, die in Form des Common Technical Document (CTD) bzw. des elektronischen CTD (eCTD) vom Antragsteller bei der Zulassungsbehörde eingereicht und von der Behörde geprüft wurde, erteilt.

Jede Änderung an den genehmigten Unterlagen und Daten (sogenannter ‚post-approval change‘) muss der Zulassungsbehörde mitgeteilt oder gar vorab genehmigt werden. Abhängig davon, wie groß die in entsprechenden regionalen Richtlinien festgelegte Risikoeinstufung ist, dass die geplante Änderung die (genehmigte) Qualität, Sicherheit oder Unbedenklichkeit des Arzneimittels negativ beeinflussen und in Folge das Patientenwohl gefährden kann, wird diese Änderung als geringfügig (‚minor’) , moderat (‚moderate’) und oder erheblich (‚major’) klassifiziert.

Innerhalb der EU unterliegen Arzneimittel unabhängig von der Art des Verfahrens, in denen dem die Marktzulassung erteilt wurde (zentralisiertes oder nationales Verfahren mit/ohne gegenseitiger Anerkennung) einem EU-weit harmonisierten Änderungsverfahren.

Jedoch müssen für Arzneimittel, die in verschiedenen Ländern zugelassen sind, unterschiedliche regionale Änderungsverfahren, Zeitrahmen, Risikokategorien und Anforderungen beachtet werden, bevor die beantragte Änderung von den lokalen Behörden akzeptiert und im firmeninternen (Herstellungs-)Prozess umgesetzt werden kann. Vor diesem Hintergrund sind Änderungsverfahren für Arzneimittel auf globaler Ebene komplex und zeitintensiv.

Phact hat zahlreiche Änderungsverfahren begleitet und produktspezifische Strategien für die Einreichung von Änderungen entwickelt. Weiterhin hat Phact Änderungsverfahren in anderen Ländern, wie USA, Kanada und Japan in Zusammenarbeit mit regionalen Partnern begleitet.

Zulassungs- und Änderungsanträge können (oder müssen sogar – abhängig von den regionalen Anforderungen) in elektronischer Form im sogenannten eCTD-Format vom Antragsteller an die Behörden gesandt werden

Das eCTD basiert auf der sogenannten ‚Erweiterbaren Auszeichnungssprache‘ (Extensible Mark-up Language, XML), die vom World Wide Web Consortium (W3C) definiert wurde. Die eigentlichen Daten- und Dokumentdateien werden (im Wesentlichen) als „Portable Document Format“-Files (PDF) in die XML Struktur eingefügt. Die von der ICH Expertengruppe definierte eCTD Spezifikation (ICH M2 EWG Electronic Common Technical Document, aktuelle Version ICH eCTD Spezifikation V 3.2.2) definiert Format und Kriterien, die das für den Datenaustausch zwischen Antragsteller und Behörde entwickelte eCTD technisch valide machen.

Die ICH-eCTD Spezifikation definiert dabei die (technischen) Anforderungen an die eCTD-Module 2 bis 5 (vgl. ‚common part‘ des Common Technical Document). Darüber hinaus sind regionale Spezifikationen für das eCTD Module 1 (administrative und regional erforderliche Dokumente) ebenso wie im Einzelfall zusätzliche spezielle regionale Anforderungen zu beachten (beispielsweise die Ergänzung zusätzlicher ‘elektronischer Kennzeichen‘ für präklinische und klinische Studiendokumentation in Form von sogenannten ‚Study Tagging Files‘ für Einreichungen bei der US-FDA) .

Eine eCTD Einreichung stellt ein komplexes Projekt dar, dass eine geeignete ICT (Information and Communication Technoloy) Infrastruktur ebenso erfordert wie spezifisches regulatorisches Wissen und Erfahrungen im Projektmanagement.

Phact ist spezialisiert auf eCTD Einreichungen weltweit und erfüllt alle notwendigen technischen Voraussetzungen für eine reibungslose und erfolgreiche eCTD-Einreichung. Phact hat im Kundenauftrag bereits zahlreiche eCTD erstellt und eCTD-Einreichungen erfolgreich abgewickelt.

Die Notwendigkeit, einen Arzneimittel-Herstellungsprozesses – oder Teilen davon – von einem Standort (‚sending unit‘, SU) zu einem anderen (‚receiving unit‘, RU) zu transferieren (Technologietransfer, auch Prozesstransfer genannt), kann aus verschiedenen Gründen notwendig werden, zum Beispiel bei geplanter Auslagerung der Arzneimittelproduktion an einen anderen Unternehmensstandort oder an einen Lohnhersteller.

Ein Technologietransfer ist ein komplexes Projekt, das sich über mehrere Jahre hinziehen kann und verschiedene Teams und Fachkräfte beider Parteien (SU und RU) involviert.

Neben (pharma-)rechtlichen und vertraglichen Aspekten sind technische Details des zu transferierendem Herstellungsprozess und/oder zu transferierender analytischen Verfahren zu beachten. Ebenso müssen zulassungsrelevante Aspekte berücksichtigt werden, denn ein Technologietransfer ist ein zulassungspflichtiges Änderungsverfahrens (EU: Type II Variations Application), d.h. der Transfer wird erst nach Genehmigung durch die verantwortliche Zulassungsbehörde rechtlich gültig.

Phact hat verschiedene Technologietransfer-Projekte – auch von biotechnologischen Arzneimitten – regulatorisch unterstützt und erfolgreich begleitet.

Während die Struktur des Zulassungsdossiers im CTD-Format und die Organisation der Dokumente innerhalb des CTDs durch die von der entsprechenden ICH Expertengruppe erstellten Leitlinie ICH M4(R4)1 definiert sind, ist eine inhaltlich und bezüglich der Form hochwertige technisch-wissenschaftliche Dokumentation im Zulassungsdossier (Common Technical Document, CTD) eine wichtige Voraussetzung, um eine reibungslose Beurteilung der Unterlagen durch die Behörden zu ermöglichen.

Darüber hinaus ist für Einreichungen im eCTD-Format darauf zu achten, dass die mit einem Textverarbeitungsprogramm erstellten Dateien nach der Konvertierung ins ‚Portable Document Format’ (PDFs) spezifizierte Dateieigenschaften besitzt, wie in der ICH eCTD-Spezifikationen und/oder in regionalen eCTD-Validierungskriterien festgelegt.

Phact hat langjährige Erfahrung bei der Erstellung einer (formal und inhaltlich) hochwertigen wissenschaftlich-technischen Zulassungsdokumentation und unterstützt seine Kunden entsprechend.

Das ‘Active Substance Master File’ Verfahren (ASMF; früher auch EU Drug Master File, DMF, Verfahren genannt) erlaubt dem Wirkstoffhersteller die direkte Zusendung von vertraulichen qualitätsbezogenen Informationen und Daten direkt an die Zulassungsbehörden. Während es das „DMF System“ grundsätzlich in allen großen Industrie-Nationen gibt, sind regionale Unterschiede betreffend Anwendbarkeit und verfahrenstechnischer Aspekte zu beachten.

Das EU-ASMF Verfahren ist auf sogenannte „wohldefinierte“ Wirkstoffe begrenzt (im Unterschied bspw. zum US-DMF, welches u.a. auch für pharmazeutische Hilfsstoffe anwendbar ist) und setzt sich aus zwei Teilen zusammen, dem sogenannten „offenen“ Teil (open part, applicant’s part; AP) – das ist der für den Pharmahersteller (bzw. Zulassungsinhaber) bestimmten Teil – und dem „vertraulichen“ Teil (‚closed part; restricted part; RP).

Der „offene Teil“ wird dem Zulassungsinhaber zugestellt, der diese Informationen in das Qualitätsdossier (CTD Module 3.2.S) integriert. Das gesamte ASMF, bestehend aus dem offenen Teil (AP) und dem geschlossenen Teil (RP), wird vom Wirkstoffhersteller direkt an die Behörde(n) gesandt.

Seit dem 1. Juli 2016 ist für ein ASMF-Dossier, welches im Rahmen eines zentralisierten Verfahrens eingereicht wird, das eCTD Format zwingend vorgeschrieben. Für ASMF-Dossiers, die im Rahmen eines der verschiedenen nationalen Verfahren eingereicht werden, (dezentralisiertes Verfahren, DCP, gegenseitiges Anerkennungs-verfahren, MRP, nationales Verfahren, NP) sind die entsprechenden nationalen Anforderungen zu beachten.

Phact hat im Kundenauftrag zahlreiche ASMFs erstellt und bei den Behörden eingereicht (auch im eCTD-Format).

Beratungen mit Zulassungsbehörden sind ein wesentlicher Bestandteil eines erfolgreichen Zulassungs- und/oder Änderungsverfahren, in dem wissenschaftliche Aspekte (‚scientific advice‘ und ‚protocol assistance‘ im Falle von Arzneimitteln gegen seltene Erkrankungen, sogenannte ‚orphan drugs‘) und/oder formal-technische Verfahrensfragen (‚pre-submission meeting‘) geklärt werden können.

Diese behördlichen Beratungen sind offizielle Verfahrensschritte im Rahmen eines Zulassungs- bzw. Änderungsverfahrens und entsprechend zu beantragen, inhaltlich zu präsentieren und nachzubereiten.

Phact hat zahlreiche behördliche Beratungsverfahren geplant und begleitet und unterstützt seine Kunden unter anderem bei:

• Planung und Organisation der Behördentreffen
• Erstellung und Einreichung der Verfahrensdokumentation (‚briefing package‘)
• Begleitung zu den Beratungsverfahren
• Beurteilung der Ergebnisse der Behördentreffen und Vorschläge für einzuleitende Maßnahmen.